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《科学》:新冠重症患者中广泛存在细胞因子释放综合征,药物抑制IL-6浓度是“诀窍”
2020-04-27 15:51 前瞻网   

除了严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)之外,新冠病毒(SARS-CoV-2)是第三种引起人类严重呼吸道疾病的流行病。

尽管新冠病毒正在迅速扩大影响,但在多达20%病例中,已经被观察到存在发烧和肺炎所导致的严重疾病,导致了急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。这让人联想到在SARS、MERS患者和接受工程化T细胞疗法的白血病患者中,均有观察到的由细胞因子释放综合征(CRS)引起的ARDS、继发性吞噬淋巴细胞组织细胞增生症(sHLH)。

鉴于这一经验,急需的基于抑制CRS的治疗药物(比如托珠单抗,tocilizumab)——已进入临床试验,用于治疗新冠肺炎(COVID-19)。目前,最新的研究成果发表在知名期刊《科学》(Science)上,题为“Cytokine release syndrome in severe COVID-19”。

根据大量研究,新冠病毒是与2003年暴发的SARS病毒关系最密切的β冠状病毒(betacoronavirus)。两种病毒都借助血管紧张素转换酶相关的羧肽酶(ACE2)受体“入侵”细胞。该受体在心肺组织中广泛表达,但在某些造血细胞中也广泛表达,包括单核细胞和巨噬细胞。

新冠肺炎感染的关键特征是淋巴细胞减少(血液淋巴细胞计数低),这与临床严重程度相关。而SARS有效感染原代人单核细胞和树突状细胞,MERS则通过二肽基肽酶4(DPP4)感染单核细胞和T细胞。

新冠病毒(SARS-CoV-2)也可能感染树突状细胞。由树突状细胞功能障碍引起的活化缺陷导致的T细胞凋亡和衰竭可能与新冠病毒的免疫病理有关。但是,淋巴细胞减少症作为新冠肺炎预后不良的生物标志物——并没有特异性,因为它也是与2009年甲型H1N1流感大流行致死率相关的生物标志物。

CRS被发现是感染SARS-CoV和MERS-CoV的患者发病的主要原因。血清中的细胞因子白介素6(IL-6)和其他炎性细胞因子的浓度升高,是严重MERS-CoV感染的标志。CRS在新冠肺炎患者中很常见,血清IL-6升高与呼吸衰竭、ARDS和不良的临床结果相关。升高的血清C反应蛋白(CRP)是一种表达受IL-6驱动的蛋白,也是严重的冠状病毒感染的生物标志物。

β冠状病毒感染单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞之后,导致其活化和分泌IL-6和其他炎性细胞因子。IL-6具有突出的促炎特性(见图)。IL-6可以通过称为经典的顺式信号传导(cis signaling)或反式信号传导(trans signaling)的两个主要途径进行信号传导。在顺式信号传导中,IL-6与gp130的复合物结合膜结合的IL-6受体(mIL-6R)。下游信号转导由JAKs(Janus激酶)和STAT3(信号转导子和转录激活子3)介导。膜结合的gp130被广泛表达,而mIL-6R的表达在很大程度上局限于免疫细胞。顺式信号的激活,对获得性免疫系统(B和T细胞)以及先天免疫系统(嗜中性粒细胞,巨噬细胞和自然杀伤NK细胞)产生多效作用,这可能有助于CRS。

在反式信号转导中,高循环浓度的IL-6与可溶形式的IL-6R(sIL-6R)结合,在可能的所有细胞表面上与gp130二聚体形成复合物。

然后,在不表达mIL-6R的细胞(如内皮细胞)中激活产生的IL-6–sIL-6R–JAK-STAT3信号传导。这导致系统性的“细胞因子风暴”,涉及血管内皮生长因子(VEGF)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、IL-8和其他IL-6的分泌,以及内皮细胞上的E-钙粘蛋白表达降低。VEGF和降低的E-钙黏着蛋白(E-cadherin)表达有助于血管通透性和渗漏,这会影响ARDS低血压和肺功能障碍的病理生理过程。

图: 导致细胞因子释放综合征的途径

冠状病毒感染导致单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞活化。然后,IL-6的释放促进了扩增级联反应,从而导致TH17分化的顺式信号传导以及其他淋巴细胞变化以及许多细胞类型(例如内皮细胞)的反式信号传导。导致的增加的系统细胞因子产生促进了严重的新冠病毒病理生理表达,包括低血压和急性呼吸窘迫综合征(ARDS),可以使用IL-6拮抗剂(如tocilizumab、sarilumab和siltuximab)对其进行治疗。

sHLH是一种以CRS、血细胞减少症(血细胞计数低)和多器官衰竭(包括肝脏)为特征的多发性炎症综合征。在成年人中,sHLH最常见于严重的病毒感染,但在接受工程化T细胞疗法的白血病患者中也会发生。除血清细胞因子升高外,高浓度的铁蛋白是sHLH的特征。鉴于CD163表达的巨噬细胞在网状内皮血管铁信号中的作用,其可能与铁蛋白的来源有关,因此sHLH也被称为巨噬细胞活化综合征。一项对新冠肺炎患者的回顾性研究发现,血清铁蛋白和IL-6升高与非存活者(nonsurvivor)相关。

接受嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法的患者也可能发展为CRS和sHLH。该疗法涉及改造患者的T细胞以表达识别肿瘤细胞抗原的CAR分子。这些工程改造的T细胞移植回患者体内后,会靶向肿瘤细胞,从而激活免疫清除。

艾米莉·怀特海德(Emily Whitehead)是2012年首位接受CD19靶向CAR T细胞治疗小儿B细胞急性淋巴细胞白血病的患者,她一度发展为严重的CRS和sHLH,导致ARDS伴多器官功能衰竭和低血压,对类固醇激素的标准治疗无效。由于该患者的血清IL-6大大升高,她接受了托珠单抗的经验性治疗,托珠单抗是当时被批准用于治疗风湿性疾病(如青少年特发性关节炎)的IL-6R拮抗剂。在CAR T细胞给药后第7天,她接受了单剂量的托珠单抗治疗,并且发烧症状在数小时内迅速,随后停用升压药(可治疗低血压),并随着ARDS的消退而停用了呼吸机支持。托西珠单抗目前已获得美国FDA的批准,用于治疗CAR T细胞诱导的CRS,在数百名患者中证实了疗效,且副作用极小。

IL-6–IL-6R拮抗剂对CRS和sHLH的治疗作用突显了IL-6信号传导在细胞因子驱动性高炎症综合征的病理生理中的核心作用。鉴于相关的CRS和sHLH样血清细胞因子升高,严重的新冠病例有可能从抑制IL-6途径中获益。确实——在一项中国对21例接受Tocilizumab治疗的新冠患者进行的开放标签研究中,初步结果令人鼓舞。接受托珠单抗治疗的第一天,所有患者的发烧症状均得到缓解,75%的患者减少了输入氧气的需求。

全世界正在进行对照临床试验,以测试IL-6和IL-6R拮抗剂治疗严重呼吸系统并发症的新冠患者。要解决的一个问题是IL-6拮抗剂和IL-6R拮抗剂之间是否会产生疗效方面的差异。与此相关的是,IL-6R抑制剂可以抑制反式呈递(trans presentation),这是最近描述的第三种信号传导方式。

反式表达涉及IL-6与免疫细胞上表达的mIL-6R的结合,从而与T辅助17(TH17)细胞上的gp130形成复合物,导致下游T细胞信号传导可能参与ARDS。但是,IL-6抑制剂只能抑制顺式和反式信号传导。IL-6拮抗作用的近期目标是改善新冠重症病例的症状,从而最大程度地减少对最高级别护理的需求。长期目标应包括开发预防或改善感染的抗病毒药和疫苗。

全球范围内目前迫切需要拖缓新冠大流行的“脚步”,因此有许多方面需要考虑。在败血症相关的ARDS中,经常使用皮质类固醇。但是,SARS和MERS患者使用皮质类固醇激素并不能减少死亡率,反而还可能导致病毒清除延迟。因此,传染病主管部门和WHO的专家共识是——目前,应避免在新冠患者中使用全身性糖皮质激素。从理论上讲,IL-6拮抗作用抑制炎症可能会延迟病毒清除。

但是,IL-6的阻断也会导致血清IL-10的快速降低,血清IL-10是巨噬细胞分泌的一种免疫抑制性细胞因子,可以减轻对延长病毒清除时间的担忧。而且,一剂或两剂IL-6拮抗剂不太可能导致并发症,例如真菌感染或下颌骨坏死,这是在每月因慢性病如类风湿关节炎而服用这些药物的患者中发生的。

值得注意的是,托珠单抗(tocilizumab)首先被批准用于风湿性疾病,然后被批准用于接受CAR T细胞疗法的患者的CRS,现在正被重新用于遏制新冠大流行。IL-6定向疗法有可能在涉及其他病毒(如流感病毒和埃博拉病毒)的未来大流行中使用。

编译/前瞻经济学人APP资讯组

原文来源:https://science.sciencemag.org/content/early/2020/04/16/science.abb8925

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责任编辑: 3976DBC

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